免疫性不孕的發(fā)病機制及治療(2)

　　【抗精子抗體的檢測及診斷】

　　1．檢測方法及臨床意義抗精子抗體的檢測方法有10余種，不同的方法，其敏感性、特異性及重復性有所不同。

　　理想的檢測抗精子抗體的方法應該是：①能確定免疫球蛋白類型；②能作抗體定量；⑧能判定抗體在精子上的結(jié)合部位；④方法的敏感性、特異性、重復性好。因為，免疫球蛋白的類型不同，所選擇的治療方法亦不同。抗體結(jié)合于精子的百分率不同或抗體的滴度不同，對生育力的影響亦不同�？贵w滴度越高或結(jié)合有抗體的精子百分率越高則對生育力的損害越大。再者，抗體在精子上結(jié)合部位的不同，對生育力的損害也不同。結(jié)合于精子頭部的抗精子抗體對生育力的影響較大，而結(jié)合于尾尖部的抗體對生育力無影響。由于血液循環(huán)中的抗精子抗體與生殖道局部抗體的存在并不一致，而在生殖道局部尤其是精子表面的抗體對生育力有直接影響，故檢測生殖道局部包括宮頸粘液、精子表面的抗精子抗體有很重要的臨床意義。

　　2．適合檢測抗精子抗體的人群(1)不育婦女，①性交后試驗異常；②原因不明的不育；③生殖道感染；④有肛交或口交史；⑤行IVF-ET多次失敗。

　　(2)不育男子：①精子自發(fā)凝集；②有睪丸外傷、手術(shù)或活檢史；⑧輸精管阻塞；④有輸精管吻合手術(shù)史；⑤有生殖道感染史。

　　【治療方法】

　　1．同種免疫的治療

　　(1)隔絕療法：每次性生活時使用避孕套可避免精子抗原對女方的進一步刺激。幾個月以后，不孕夫婦可去除避孕套行性生活，或行人工授精。但此法并不能改善妊娠率，可作為輔助治療。

　　(2)免疫抑制療法：腎上腺皮質(zhì)激素類藥物具有抗炎、干擾巨噬細胞對抗原的加工及降低補體對精子的細胞毒作用。常用方法有低劑量持續(xù)療法、高劑量間歇療法及陰道局部用藥等三種。常用藥物有強的松、地塞米松和甲基強的松龍。一些學者報道強的松龍可降低血清抗精子抗體的水平，增加妊娠機會。但有學者行隨機、雙盲的前瞻性研究表明，免疫治療并未改善生育力。大劑量用藥，副作用較大，不孕夫婦不易接受。

　　(3)宮腔內(nèi)人工授精：當不孕婦女宮頸粘液中存在抗精子抗體干擾生育時，可將其丈夫的精液在體外進行處理，分離出高質(zhì)量精子行宮腔內(nèi)人工授精。避開了宮頸粘液中抗精子抗體對精子通過的限制作用。據(jù)報道行多周期IUI后，約15％患者妊娠。

　　(4)精液處理以去除抗精子抗體：用洗滌精子的療法去除精子表面的抗體并不成功，因為抗體—抗原有高度的親合力。將精子置于低pH或高鋅離子溶液中以分離抗體將引起不可逆的精子活力喪失。將精子置入高血清濃度溶液中可減少可檢測的抗精子抗體(MAR法)，在將精子重懸于無血清培養(yǎng)液中，抗體重新出現(xiàn)。這種精液處理并不能改善妊娠率。將結(jié)合抗精子抗體的精子與未結(jié)合抗精子抗體的凍融膜片斷孵育，以吸收抗精子抗體。但這種方法導致回收的活精子減少。

　　(5)IVF-ET和GIFT：Clarke等證實當精子表面結(jié)合IgA、IgG抗精子抗體的活精子數(shù)超過80％時，IVF-ET的受精率明顯減低，尤其是結(jié)合在精子頭部的抗精子抗體損害體外卵受精，結(jié)合于尾部的抗體則不然。其它研究也證實用含抗精子抗體的血清的培養(yǎng)液孵育精卵時，使受精力損害，而用不含抗精子抗體的血清培養(yǎng)時，可改善受精力并達到無抗精子抗體的水平。

　　用GIFT治療男性免疫不孕，IgG或IgA類抗精子抗體結(jié)合于精子表面>70％，16對夫婦周期妊娠率為24％。

　　第2節(jié)抗透明帶免疫性不孕

　　透明帶(zonapellucid，ZP)是一層包繞著卵母細胞及著床前孕卵的非細胞性明膠樣酸性糖蛋白膜，內(nèi)含特異性精子受體，在誘發(fā)精子頂體反應、精卵識別、結(jié)合、穿透和阻止多精子入卵的過程中起著重要作用。實驗研究表明，透明帶抗原可刺激同種或異種抗體產(chǎn)生免疫應答，透明帶經(jīng)抗血清處理后，失去了與同種精子的結(jié)合能力；在體內(nèi)，透明帶抗體能干擾孕卵表面的透明帶脫落而妨礙著床。

　　由于豬ZP對異種哺乳動物有很強的免疫原性，其抗體同人ZP有交叉反應，并且具有阻斷人精卵相互反應的能力，其來源廣泛，而人卵ZP來源有限，故學者們用豬ZP作抗原來檢測人血清抗ZP抗體。70年代，Shivers與Dunbar首次應用間接免疫熒光試驗，以豬ZP作抗原檢測人血清中抗ZP抗體，發(fā)現(xiàn)大部分原因不明不孕婦女血清中存在透明帶抗體。后來得到許多研究人員的證實。目前認為，透明帶抗體是女性不育的原因之一。

　　【發(fā)生機制】

　　人卵泡的發(fā)育經(jīng)歷了四個發(fā)育階段；始基(原始)卵泡—初級卵泡—次級卵泡—成熟卵泡，女性出生至青春期，卵泡停留在初級卵泡階段，因而卵母細胞的成熟和透明帶的形成均晚于機體的免疫系統(tǒng)形成與成熟，透明帶可作為異物刺激機體產(chǎn)生免疫應答。但是因透明帶在每次排卵后在局部少量反復吸收，其免疫應答的方式主要為免疫耐受，而非免疫損傷。在此過程中，機體抑制性T細胞對抗原的先識別可能起重要作用。當機體受到與透明帶有交叉抗原性的抗原刺激，或各種致病因子使透明帶抗原變性時，導致體內(nèi)輔助性T細胞優(yōu)勢識別，最終機體產(chǎn)生損傷性抗透明帶免疫，使生育力降低。

　　透明帶抗體在透明帶免疫中起著重要作用，它降低生育的機制有：①封閉精子受體，阻止精子與透明帶結(jié)合；②使透明帶變硬，即使受精發(fā)生，也因透明帶不能從孕卵表面脫落而干擾著床。

　　目前對透明帶免疫的發(fā)生機制尚不完全清楚，有待于進一步研究。

　　【透明帶抗體在不孕者的發(fā)生率】

　　Kamada等用被動血凝法檢測1872例不孕婦女血清，表明45例陽性，為2.4％，372例對照組中僅3例陽性，占0.05％(其中2例非孕婦女，1例為孕婦)。320例不明原因婦女陽性率為5.6％，1552例原因已明不孕婦女陽性率1.7％，前者高于后者，有顯著差異(P<0.01)，對照組中193例有生育史的非孕婦和孕婦(年齡與不孕組相當)，陽性率1.5％，P<0.05，292例年齡相同的成年男性和100名兒童(5—10歲)，無一例陽性。隨訪2年，11例不孕婦女經(jīng)治療ZP抗體持續(xù)陽性，無一例妊娠；19例間斷陽性的不孕婦女中3例妊娠；7例持續(xù)陽性的血清中預先用豬和人紅細胞吸收后，仍有3例與人ZP發(fā)生強免疫熒光反應。在一例IVF-ET的患者，結(jié)合和穿透人透明帶的精子數(shù)明顯減少。認為一些原因不明不孕婦女體內(nèi)持續(xù)存在的高濃度ZP抗體抑制精卵反應而導致不孕。

　　【診斷】

　　1．病人的選擇①不孕期超過3年；②除外其它不孕原因；③考慮有受精障礙，如IUI、GIFT失敗。

　　2．檢測方法若采用可靠的檢測方法證實血清透明帶抗體的存在，亦可經(jīng)體外實驗證實血抗透明帶抗體干擾人精卵結(jié)合，則可肯定臨床診斷。

　　【治療】

　　抗透明帶免疫性不孕癥是一種自身免疫性疾患，目前尚未見有效治療的報道�？梢赃x擇的治療方法有：①免疫抑制療法，與抗精子抗體的治療類似；②IVF-ET，用輔助受精技術(shù)如單精子卵母細胞內(nèi)注射及輔助孵出技術(shù)等方法。

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